由于H3K27更正型有余性中线胶质瘤是一种苦楚的肿瘤实体，其预后较差且调养采取有限，当前对于影响肿瘤发生及肿瘤发展程度的遗传因素知之甚少。本文施展了 1 例 38 岁女性患者的病例。该患者在四周内逐渐出现恶心、倦怠及间歇性行走拦阻。最先MRI露馅第三脑室周围存在形态不国法的强化肿瘤（伴中心坏死），最可能发源于右侧丘脑。患者接受了活检，随后进行了显微手术切除及分子分析。分子精神病理学查验确诊为H3 K27M更正型有余性中线胶质瘤（WHO核心神经系统 4 级）。值得驻守的是，追思该患者 6 年前因偏头痛会诊而行的MR成像露馅，右侧丘脑已存在一个小的结节状T2加权高信号病灶。尽管《WHO核心神经系统肿瘤分类》第 5 版对儿童高等别胶质瘤（HGG）建议了更精准的分子驱动分类，但很多影响肿瘤生物学发展的遗传因素及肿瘤精准的分子演化经由仍不解确。鉴于此类肿瘤具有高度侵袭性的临床病程（中位总生计期约 16-18 个月），本文施展的临床推崇前数年即存在（参谋东谈主员测度）先行者病变，辅导该肿瘤实体可能资格了复杂的多阶段演化。长远明白这一分子级联反应或有助于识别个体化调养的新靶点。

▲摘自《2021年第五版WHO核心神经系统肿瘤分类》

背 景

跟着 2016 年第四版《WHO核心神经系统（CNS）肿瘤分类》的发布，分子标志首次被整合到脑肿瘤会诊中。举例，通过检测1p/19q共缺失（不管是否存在星形细胞组织形态学特征）即可完成少突胶质细胞瘤的会诊。由于对分子终点影响肿瘤生物学的相识不休加深，2021 年第五版《WHO核心神经系统肿瘤分类》进一步细化了部分肿瘤类型，并新增了新的肿瘤实体。基于对儿童与成东谈主肿瘤生物学及遗传学各别的长远明白，高等别胶质瘤首次可被诀别为儿童型与成东谈主型。儿童型高等别胶质瘤可进一步分为四个亚型：H3 K27更正型有余性中线胶质瘤；H3 G34突变型有余性大脑半球胶质瘤；H3野生型和IDH野生型有余性儿童高等别胶质瘤（IDH野生型）；婴幼儿大脑半球胶质瘤。

多项测序分析露馅，组卵白变体H3.3和H3.1中存在两种体细胞点突变的集中，导致第27位赖氨酸被甲硫氨酸取代。在健康细胞中，H3K27特异性组卵白甲基搬动酶EZH2（zeste同源物2增强子，属于PRC2[多梳扼制复合体2]成员）可催化H3K27的三甲基化，通过表不雅遗传调控扼制基因抒发。由于赖氨酸被甲硫氨酸取代，这种三甲基化无法再发生，导致组卵白低甲基化，进而激勉癌基因与抑癌基因的表不雅遗传调控失调，最终导致肿瘤发生。尽人皆知，这类胶质瘤好发于中线结构（丘脑、脑桥中脑、小脑及脊髓），且由于手术和药物调养技巧有限、肿瘤生物学侵袭性高，患者总生计期较差。值得驻守的是，文件中也报谈过佩戴H3K27突变的良性毛细胞型星形细胞瘤（WHO CNS 1级）病例。Hochart等东谈主曾施展 1 例脊髓毛细胞型星形细胞瘤病例：该肿瘤在强健病程 10 年后，按旧版WHO肿瘤分类轨范进展为胶质母细胞瘤。值多礼贴的是，肿瘤首次切除与二次切除标本中均检测到H3K27突变，但二次切除时还检测到了非凡的TP53突变。因此测度，H3K27突变是恶性搬动的第一步，TP53突变则是第二步。

总体而言，H3 K27更正型有余性中线胶质瘤是一个相对较新的肿瘤实体，其病因与肿瘤生物学机制尚不都备明确。施展该病例具有首要真义，因其为初级别胶质瘤向高等别胶质瘤搬动的潜在分子机制提供了洞见。本文进一步撑握了“特定分子更正（如H3 K27突变）在肿瘤生物学与进展中起要害作用”的根据体系，并强调了对毛细胞型星形细胞瘤患者进行永久监测与分子分析的首要性，这可能对改日的会诊与调养战略产生影响。

病 例

患者女，38 岁，主诉近 4 周内出现进行性恶心伴吐逆、倦怠及间歇性行走拦阻。两周前患者接受了胆囊手术，患者本东谈主将症状归因于这次手术。患者自述患有偏头痛数年，否定永久用药史。家眷史无癌症联系纪录。查验未发现神经系统缺损。患者相识显露、反应忠良，无瞳孔不等大、尿失禁或痉挛性通顺拦阻的迹象。磁共振成像露馅：第三脑室周围存在一规模明显的实性T2加权/液体衰减回转复原序列（FLAIR）高信号肿瘤，伴不国法强化及中心坏死，测度发源于右侧丘脑。由于肿瘤位置及占位效应，可见继发的脑脊液轮回拦阻，推崇为侧脑室延迟，侧脑室前后部出现经室管膜水肿。T2加权磁明锐序列露馅中心信号缺失，辅导肿瘤内存在单个钙化灶或小出血灶，可能反应肿瘤生物学特色。高等影像学查验露馅肿瘤区域脑血容量（CBV）增高、表不雅扩散整个（ADC）裁汰，辅导存在血管生成及高细胞密度区——这两项推崇高度辅导肿瘤具有生物学侵袭性（图1）。磁共振波谱露馅典型高等别胶质瘤波谱特征：胆碱、脂质及乳酸水平升高，肌酸及N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平裁汰（图1）。除主要病灶外，未见其他远方病感性更正。

▲图1 就诊时的MRI影像

患者首次接受了立体定向活检。显微镜下可见：脑组织中存在有余浸润性、细胞极丰富的胶质肿瘤。肿瘤细胞相对较小且形态单一，细胞核以卵形为主，染色较深、略增大，染色质略爽气。细胞规模依稀，核分裂象易见（图2A）。肿瘤细胞免疫表型恶果如下：H3K27M（核强阳性）（图2B）、GFAP（胶质纤维酸性卵白，阳性）、MAP2（微管联系卵白2，阳性）、IDH1（无突变）、Ki-67（局灶性高达 10%）、ATRX（核抒发存在）、p53（强阳性，无畅通集会）、Olig2（少突胶质细胞转录因子2，强阳性）、ALDH（醛脱氢酶，阴性；周围胶质细胞阳性）、EGFR（表皮滋长因子受体，阴性）。后续患者接受了MRI导航下显微肿瘤切除术，并进行了组织病理学及甲基化检测（具体拷贝数变异（CNV）谱见图3）。组织学及免疫表型恶果与上述一致。甲基化分析确诊为H3 K27M更正型有余性中线胶质瘤。此外，检测露馅ATRX核抒发存在，CDKN2A/B齐全失，MGMT启动子未甲基化。

▲图2 HE染色和H3K27M免疫组织化学恶果

▲图3 拷贝数变异

分子检测恶果强有劲地撑握H3K27M突变型有余中线胶质瘤的会诊，核心依据包括：H3 K27K强阳性（证据突变）、有余且高细胞密度的浸润性滋长模式，以及Olig2、GFAP和MAP2阳性（辅导胶质分化）。高达 10% 的Ki-67指数辅导权贵增殖活性，甲基化谱（校准评分 0.92）进一步证据会诊。值得驻守的终点推崇包括：ATRX抒发保留（在H3 K27M胶质瘤中不典型）、p53强阳性但无握续集会、CDKN2A/B齐全失（此肿瘤类型中不常见）。投合肿瘤信号特征及发源于脑室内的测度，核心神经细胞瘤可动作辩认会诊探求。患者年事及临床症状与该肿瘤相符，但核心神经细胞瘤典型的多囊性要素未在此病例中出现。另一辩认会诊为少突胶质细胞瘤，其与本例不雅察到的不国法血脑障蔽龙套、中心坏死及钙化灶推崇一致。毛细胞型星形细胞瘤亦不成都备甩掉，但其典型的囊性区域（部分伴强化囊壁）缺失使该会诊可能性裁汰。此外，由于迷漫加权成像（DWI）露馅高信号，胚胎性肿瘤也需动作潜在辩认会诊探求。值得驻守的是，该患者 6 年前因偏头痛评估已接受过MRI查验。追思性分析露馅，右侧丘脑内侧前额叶（左近第三脑室）存在一小灶性病变：FLAIR高信号/T2加权像信号均匀（信号强度与皮质T2加权信号相近），最大冠状位直径 8×4 mm，轴位 10×4.5 mm；病变可能具有轻细占位效应，对左近右侧大脑内静脉产生轻度推挤，但规模欠明显，辅导可能为早期胶质瘤滋长。FLAIR信号升高辅导高液体要素或高组织密度。查验时未见强化，辅导那时血脑障蔽无权贵或可检测到的龙套（图4）。对于不雅察到的病变，辩认会诊涵盖多种可能性。一种潜在讲授可能是单纯性胶质增生（可能由既往缺血事件引起）。炎症性发源也需探求，尤其是病变的脑室周围位置更撑握这一可能。血管性病因雷同可能导致该病变推崇。尽管未行专用血管序列查验，但增强T1像未露馅血管无理或病感性血管根据。

▲图4 六年前的MRI查验恶果

术后 7 天，患者发生表皮葡萄球菌引起的脑膜炎及脑室炎。术后29天，行内镜下脓肿撤消术并置入贞洁式脑室外引流管（EVD）。术后65至85天，患者接受协调放化疗：总剂量 40.05 Gy（每次 2.67 Gy），同步逐日口服替莫唑胺 75 mg/m²。术后约 115-300 天，患者接受替莫唑胺扶助化疗：第一周期肇始剂量150 mg/m²，第二周期 200 mg/m²。因出现血小板减少症及白细胞减少症，后续周期剂量转念如下：第三周期 150 mg/m²，第四、五周期 135 mg/m²，第六周期 145 mg/m²。当前术后 441 天随访MRI露馅疾病强健（RANO 2.0轨范）。

讨 论

跟着2021年第五版《WHO核心神经系统肿瘤分类》的发布，当前已可通过明确的分子标记诀别红东谈主型与儿童型胶质瘤。儿童高等别胶质瘤家眷进一步细分为四个亚型，其中之一为H3K27更正型有余性中线胶质瘤，其主要特征是定位于中线结构（丘脑、中脑、脑桥、小脑及脊髓）。该肿瘤预后极差：由于典型的中线位置常截止手术可切除性，且调养采取有限，患者永久生计期经常仅为数月。尽管已知组卵白变体H3.3和H3.1的体细胞点突变（导致第 27 位氨基酸由赖氨酸替换为甲硫氨酸）是驱动事件，可激勉癌基因与抑癌基因的表不雅遗传调控失调，但对于此类肿瘤进一步的基因演化经由仍知之甚少。尽管被归类为儿童型胶质瘤，其发病年事规模可从婴幼儿期至老年。本文施展了 1 例 38 岁女性患者，经分子检测确诊为右侧丘脑H3K27更正的有余中线胶质瘤。追思性分析其6年前的MRI查验发现，第三脑室旁存在一个小的无强化病灶，需进行世俗辩认会诊。最先查验未描绘该病灶，且未行着重、迷漫等高等MRI本事。但是，鉴于病灶体积小且外不雅“良性”，即使接受这些本事也可能无法明确会诊。另一会诊采取可能是病灶活检，或可发现早期组织分子病理学更正。但由于病灶位于脑内高度脆弱区域，活检风险权贵——活检失败或手术并发症的可能性可能擢升会诊获益。追思性分析，最妥当的战略本应是依期随访查验，通过动态不雅察病灶随时候的变化（如大小、形态或周围组织的幽微更正），可能更早揭示其确凿性质。本例的会诊挑战并非个例：H3 K27更正型胶质瘤极为苦楚，即使大型医疗中心每年也仅接诊少数病例。此外，该会诊的官方界定直至 2021 年《WHO核心神经系统肿瘤分类》更新才设立。这一较新的分类意味着，由于穷乏特异性检测或领路不及，很多早期病例可能未被识别为H3K27更正的胶质瘤。鉴于这些会诊挑战及已报谈病例的稀缺性，可合理测度 6 年前不雅察到的病灶实为该肿瘤的极早期（潜在先行者）病变。这一发现挑战了“该肿瘤实体经常呈快速新发基因演化与滋长”的假定——尽管不同庚事组存在各别，但其中位生计期仅为数月。值多礼贴的是，患者按Stupp决议接受轨范调养后，术后约 14.5 个月时根据RANO 2.0轨范评估仍处于疾病强健现象。

本例中肿瘤的位置及延长的生计期与近期文件报谈一致。Schulte等东谈主的参谋标明，成东谈主H3K27M突变型胶质瘤主要发生于中线结构（尤其是丘脑），且总生计期权贵更优，平均达 27.6 个月。相较于儿童H3 K27M更正型有余性中线胶质瘤（DMGs）及成东谈主IDH野生型胶质母细胞瘤的历史数据，这一恶果已完了权贵改善。

Schulte等东谈主的分子分析露馅，成东谈主胶质瘤仅佩戴H3F3A基因的突变，而未检测到HIST1H3B或HIST1H3C突变（约 1/3 的儿童有余中线胶质瘤存在此类突变）。在儿童H3K27M胶质瘤（主要定位于脑桥）中，肿瘤细胞被证实处于自我更新的少突胶质前体细胞（OPC）现象，推崇出致癌技艺及干细胞样特征，这与其强健的肿瘤增殖潜能联系。Liu等东谈主的参谋不仅考据了这一发现，还证实丘脑胶质瘤中亦可检测到这种OPC现象，但其与脑桥肿瘤存在细胞各别：相较于丘脑肿瘤，脑桥H3K27M有余中线胶质瘤含有更多未熏陶的前OPC样肿瘤细胞；此外，间充质特征随年事增长而增强，这与肿瘤联系巨噬细胞（TAMs）的年事联系性各别联系。但是，成东谈主与儿童胶质瘤的分子特征仍存在权贵领路空缺。

尽管上述参谋揭示了肿瘤的空间异质性，但其时候演化经由及决定恶性表型的要害因素仍不解确。与胶质母细胞瘤肖似，这类肿瘤可能在出现症状前数年即已发生。Li等东谈主的参谋强调，此类肿瘤与胶质母细胞瘤一样，推崇出权贵的肿瘤内遗传异质性。肿瘤进展由克隆演化驱动，亚克隆随时候集中非凡突变，骨子上是一个迅速经由。这也曾由的根据体当前高度的亚克隆结构中：早期驱动突变（包括标志性的H3 K27M突变）存在于扫数肿瘤细胞中，此后续突变（如TP53或ACVR1突变）则为亚克隆，参与肿瘤合乎性演变。因此，H3 K27M肿瘤的分子演化可被轮廓为“早期驱动突变（以H3K27M突变为核心）与后续克隆采取及表不雅遗传重编程驱动的合乎性更正”的共同作用。另一方面，另一种可能的讲授是：最先肿瘤可能是初级别肿瘤（如佩戴H3K27突变的毛细胞型星形细胞瘤），随后资格了继发性恶性搬动，并赢得了如Hochart等东谈主所述的TP53等进一步突变。

尤其值多礼贴的是，近期已出现新式调养采取（如靶向H3 K27M的有用长肽疫苗）。在此布景下，长远探究这些恶性肿瘤的遗传通路具有首要真义，这或有助于开荒更优的个体化调养，从而在肿瘤发生早期阶段进行靶向干涉。

本文挑战了H3K27更正型胶质瘤的现存领路，辅导其可能存在更长的演化经由。参谋强调，需再行注释高等别胶质瘤的遗传学与影像学演化（肖似经典型胶质母细胞瘤领路的演变）。明确决定肿瘤生物学特色及恶性搬动的因素，或可为改日调养提供靶点。本病例突显了胶质瘤参谋中纵向参谋与全面分子谱分析的首要性。尽管单病例无法动作确证依据，但其可动作推进H3K27更正型胶质瘤偏执他高等别胶质瘤复杂演化通路参谋的催化剂，有望重塑这些难治性肿瘤的布置战略。

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参考文件：

Griessmair M开yun体育网, Delbridge C, Zimmer C, Mayr E, Wagner A, Canisius J, Metz MC, Wiestler B. Case report: an unusual long-term evolution of a diffuse midline glioma, H3K27 altered. Front Oncol. 2025 Feb 10;15:1480247. doi: 10.3389/fonc.2025.1480247. PMID: 39995844; PMCID: PMC11847812.